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MARIPOSA系列研究证实埃万妥单抗联合方案在治疗EGFR突变NSCLC伴脑转移患者中展现显著疗效，为临床治疗提供了新标准和全程管理新范式。
非小细胞肺癌（NSCLC） 患者 极易发生脑转移（ BM） ， 在疾病 早期阶段有 10% - 20% 发生 脑转移，而在疾病 进程 中 有 40% 发生脑转移 [1] 。尤其在 携带 EGFR 等 高发驱动基因突变患者中，脑转移的发生率更高，预后通常较差。在这一背景下 ， MARIPOSA 系列研究 在 EGFR突变NSCLC伴 脑转移治疗领域取得重要突破，为重塑此类患者的治疗格局提供了坚实的循证医学证据。为此，医学界频道特邀请复旦大学附属肿瘤医院王佳蕾教授对 “MARIPOSA研究脑转移优势数据”进行深入解读，以期为临床实践提供新的思路和方向。
脑转移仍是EGFR突变NSCLC患者长生存的重大挑战
NSCLC是最常见的BM原发肿瘤之一[2]，一旦发生脑转移，患者预后普遍较差，自然平均生存时间仅为1-2个月[3]。携带EGFR突变等驱动基因阳性的NSCLC患者，相比驱动基因阴性患者，不仅脑转移发生风险更高，发病时间也往往更早。有研究报道，EGFR突变NSCLC患者的3年累积脑转移率可达29.4%-60.3%[4]。由于BBB的存在限制了化疗药物的颅内渗透，NSCLC脑转移的传统治疗主要依赖于放射治疗和外科手术等局部治疗方法。然而，越来越多的证据表明全脑放射治疗（WBRT）的临床获益有限，单纯立体定向放射外科（SRS）或WBRT治疗脑转移患者的中位OS仅为4.6个月，且常伴随认知功能障碍和生活质量下降[4]。
近年来，针对EGFR等靶点的新型小分子TKI的出现为脑转移患者带来希望，然而，在临床实践中，一线治疗仍面临生存获益有限、疾病控制难以持久等挑战。因此，积极探索能够在一线治疗中为EGFR敏感突变NSCLC伴脑转移患者提供更优且疾病控制持久的新型治疗策略，已成为当前临床实践中的重要方向。
临床数据与机制双重验证，埃万妥单抗联合方案确立EGFR突变NSCLC伴脑转移治疗新标准
埃万妥单抗是首个全人源化、同时靶向EGFR和间质表皮转化因子（MET）的IgG1双特异性抗体，而兰泽替尼是一种高选择性第三代EGFR-TKI。两者联合的治疗方案是我国首个获批的EGFR-MET双抗联合第三代EGFR-TKI疗法，其一线治疗地位的确立，主要源于关键III期临床研究MARIPOSA所报告的结果。该研究是一项国际多中心、随机对照Ⅲ期临床试验，采用三臂设计（2：2：1），旨在评估埃万妥单抗+兰泽替尼与奥希替尼单药、兰泽替尼单药组在EGFR经典突变晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效及安全性。该研究将基线脑转移作为预设亚组，并对患者进行了连续脑部影像学检查。结果显示，在既往存在脑转移的患者中，联合方案组3年颅内无进展生存率（icPFS）是奥希替尼组的两倍以上（38% vs 18%）；3年颅内缓解持续时间（icDoR）亦优势突出（51% vs 0%）[5]。同时，联合治疗组将颅内DoR延长至35.7个月，优于奥希替尼组的29.6个月[6]。且在基线合并脑转移患者中，埃万妥单抗联合方案将死亡风险显著降低33%（HR=0.67）[6]。这些结果表明，埃万妥单抗联合兰泽替尼可为脑转移患者带来强效且持久的疾病控制与生存获益。
值得关注的是，埃万妥单抗联合治疗卓越的颅内疗效不仅体现在一线治疗，在后线治疗中也展现出显著优势。MARIPOSA-2研究是一项III期研究，旨在评估埃万妥单抗联合方案与单纯化疗在第三代EGFR-TKI进展后EGFR敏感突变晚期NSCLC患者中的疗效和安全性。结果显示，埃万妥单抗联合化疗将中位颅内PFS延长至12.5个月，显著优于单纯化疗组的8.3个月（HR=0.55）[7]，尤其在尚未经脑部放疗的脑转移患者中，联合方案可将颅内疾病进展或死亡风险降低64%（HR=0.36）。且亚洲人群的颅内疗效与总人群保持高度一致，中位颅内PFS达12.5个月，优于化疗组的8.5个月（HR=0.58）；既往未接受过脑部放疗的脑转移患者颅内疾病进展或死亡风险显著降低67%（HR=0.33）[8]。这些结果表明，埃万妥单抗联合化疗能为包括亚洲人群在内的脑转移患者带来具有临床意义的颅内疾病控制。特别值得关注的是，该疗效在未经脑部放疗的患者群体中同样显著，这一发现有效排除了既往放疗带来的潜在混杂效应，从而更有力地证实，其卓越的颅内疗效应直接归因于该联合方案本身。
基于以上结果，埃万妥单抗联合方案已成为2025 NCCN脑转移指南中EGFR突变晚期NSCLC推荐首选治疗方案，并且是当前唯一首选联合方案[9]。这不仅确立了其卓越的临床地位，更标志着埃万妥单抗联合方案成为EGFR突变伴脑转移患者一线治疗的新标准，为临床实践提供了权威且明确的决策依据。
埃万妥单抗联合方案之所以能取得卓越成就，其关键在于药物本身的多重作用机制以及与兰泽替尼的协同效应。一方面，埃万妥单抗通过三重作用机制来发挥抗肿瘤活性。其一，通过结合胞外域的EGFR和c-MET受体，阻断配体诱导的下游信号通路激活；其二，可诱导EGFR与c-MET受体内吞并降解于溶酶体，实现受体水平的功能失活；其三，其Fc段经低岩藻糖优化，可募集免疫效应细胞，通过诱导NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性和巨噬细胞介导的Fc依赖性胞啃作用，激活特异性免疫系统杀伤肿瘤细胞[10-12]。另一方面，兰泽替尼是全新第三代EGFR-TKI，可通过抑制胞内EGFR激酶活性，阻断下游信号通路传导，并且具有优异的BBB穿透性[13]，与埃万妥单抗联合使用，能够形成胞外和胞内的双重抑制，同时抑制EGFR和MET通路，协同特异性免疫系统激活杀伤肿瘤细胞，从而不仅有效控制全身与颅内病灶，更在根本上延缓耐药发生，为患者带来深度且持久的生存获益。
埃万妥单抗联合治疗引领EGFR突变NSCLC全程管理新范式
在埃万妥单抗联合方案确立其疗效优势与治疗新标准的同时，如何通过系统化的安全管理将这一疗效切实转化为患者的长期生存获益，成为临床实践的新焦点。研究表明，埃万妥单抗联合兰泽替尼的安全性与既往报道一致，未发生新的安全性事件，整体安全性可管可控。为实现疗效与安全性的平衡，建立贯穿治疗全程的系统化管理策略至关重要。SKIPPirr、COCOON和PALOMA-2等研究为这一管理策略提供了循证支持，结果表明[14-16]，针对该联合疗法可能引发的输液反应、皮肤相关不良事件以及静脉血栓栓塞等不良事件，采取相应的预防性管理措施可显著降低其发生率。这不仅有助于提升患者的治疗依从性和生活质量，也为实现患者最大临床获益提供了切实保障。此外，埃万妥单抗的剂型优化如皮下制剂的应用，将进一步简化给药流程，提升治疗便利性与患者体验。
总之，从预防性管理策略到到给药方式创新，全程管理新范式的构建正为EGFR突变NSCLC伴脑转移患者的长期生存质量奠定坚实基础。它确保了埃万妥单抗联合方案的卓越疗效能够安全、平稳地转化为患者的长期生存获益。这一联合策略的成功，不仅为当前脑转移治疗提供了“疗效-安全”双优的解决方案，更为晚期NSCLC的全程管理模式树立了新标杆，其\"靶向协同+全程管理\"的治疗理念有望延伸至其他靶点突变型肺癌的治疗中。未来，随着更多真实世界数据的积累和全程管理体系的完善，该范式将进一步提升肺癌患者的整体生存质量，推动肿瘤慢病化管理进程。
专家简介
王佳蕾 教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科 胸部肿瘤专科主任
主任医师 硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员
中国抗癌协会肿瘤内科专委会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）专委会、小细胞专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会 委员
中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
上海市抗癌协会肺癌专委会常委，内科学组组长
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会、脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会 常委
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
《中华医学杂志》英文版 编委
《中华转移性肿瘤杂志》 编委
参考文献：
[1]Fang T, Liu J, Xiang Y, et al. Exploring Brain Metastasis in EGFR-Mutated Non-Small Cell Lung Cancer Patients: Correlation, Detection and Treatment Strategies. Clin Oncol. 2023(8): 2038.
[2]Paisana E, et al. Immunotherapy in lung cancer brain metastases. NPJ Precis Oncol. 2025 May 6;9(1):130.
[3]中国医师协会肿瘤医师分会, 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会. 肺癌脑转移中国治疗指南(2021年版)[J]. 中华肿瘤杂志, 2021, 43(3):269-281.
[4]赵军, 等. 中国驱动基因阳性非小细胞肺癌脑转移临床诊疗指南(2025版)[J].中国肺癌杂志, 2025(1).
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[7]Passaro A, et al. Amivantamab plus chemotherapy with and without lazertinib in EGFR-mutant advanced NSCLC after disease progression on osimertinib: primary results from the phase III MARIPOSA-2 study. Ann Oncol. 2024 Jan;35(1):77-90.
[8]Shih J, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy among Asian patients with EGFR-mutant advanced NSCLC after progression on osimertinib: A MARIPOSA-2 subgroup analysis. 2023 ESMO Asia. LBA11.
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[10]Moores SL, et al. A Novel Bispecific Antibody Targeting EGFR and cMet Is Effective against EGFR Inhibitor-Resistant Lung Tumors. Cancer Res. 2016 Jul 1;76(13):3942-53.
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[14]Spira AI, et al. Preventing Infusion-Related Reactions With Intravenous Amivantamab-Results From SKIPPirr, a Phase 2 Study: A Brief Report. J Thorac Oncol. 2025;20(6):809-816.
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[16]Sun Min Lim, et al. Subcutaneous amivantamab and lazertinib as first-line treatment in patients with EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Results from the phase 2 PALOMA-2 study. 2024 ASCO LBA 8612.
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